核心定义与基本原理
定义： 队列研究是将一组研究对象，根据他们是否暴露于某个特定的研究因素（如吸烟、接触某种化学物质、服用某种药物），划分为不同的队列（暴露组和非暴露组），然后前瞻性地随访观察一段时间，比较各组之间结局事件（如疾病发生、死亡）发生率的差异，从而判断该暴露因素与结局之间是否存在关联及关联强度的一种研究方法。
基本原理： 它的逻辑基础是时间顺序，研究者首先确定暴露状态，然后前瞻性地追踪结局的发生，这种设计使得因果推断的时间顺序得以确立，即“暴露先于结局”，这是判断因果关系的重要前提。
一个形象的比喻： 想象你在一条河流的源头，观察汇入河流的两支支流：
- 暴露组： 流经化工厂的支流。
- 非暴露组： 流经纯净山林的支流。 你沿着河流下游，观察一段时间后，两条支流汇合处下游的鱼群健康状况（结局），如果你发现流经化工厂的支流下游鱼群病死率更高，你就可以推断化工厂的排放物可能是导致鱼群生病的原因。
关键方法学要素
队列研究的设计和实施涉及多个关键环节,每个环节都直接影响研究的科学性和可靠性。
研究对象的确定与分组
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目标人群: 研究结果所希望推及的总体人群，所有中国城市居民。
（图片来源网络，侵删） -
源人群: 目标人群的一个子集，从中可以抽取研究对象，某个城市的所有社区居民。
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研究对象/队列: 从源人群中招募的、符合纳入标准的个体，队列研究的关键在于，研究对象在研究开始时必须没有出现研究结局（即必须是“非病例”），在研究吸烟与肺癌的关系时，所有研究对象在入组时都必须是健康且未患肺癌的。
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分组依据： 根据研究开始时的暴露状态进行分组。
- 暴露组: 具有研究因素暴露史的个体。
- 非暴露组: 不具有该暴露史的个体。
- 内部比较队列: 研究对象来自同一个源人群，可比性较好。
- 外部比较队列: 非暴露组来自另一个独立的人群（如一般人群发病率资料），可比性较差，需谨慎使用。
暴露的测量
- 暴露的定义： 必须清晰、明确、可操作化。“吸烟”的定义是“每天至少吸一支烟，持续一年以上”。
- 暴露的测量时间： 通常是基线时测量，但为了更精确地评估暴露的剂量-反应关系，有时需要进行多次测量或计算累计暴露量。
- 暴露的测量方法：
- 问卷调查： 最常用，但可能存在回忆偏倚和报告偏倚。
- 医学记录： 如病历、处方，较为客观。
- 生物标志物： 如血液中的尼古丁代谢产物、铅浓度等，客观性强，但成本高。
- 环境监测： 如测量工作场所的粉尘浓度。
结局的确定与随访
- 结局的定义： 同样需要清晰、明确。“肺癌”的定义是“经病理学确诊的原发性支气管肺癌”。
- 结局的测量方法：
- 死亡登记： 利用死亡证明，但死因可能不准确。
- 疾病登记： 利用肿瘤登记、传染病报告系统等。
- 定期体检和实验室检查： 主动发现，适用于潜伏期长的疾病。
- 自我报告： 可靠性较低，需结合其他方法验证。
- 随访:
- 目的： 确定每个研究对象在随访期间是否发生了结局事件，以及何时发生。
- 随访时间： 取决于疾病的潜伏期，随访时间越长，结局发生的可能性越大，但失访风险也越高。
- 随访频率： 根据研究目的和疾病进展速度确定。
- 质量控制： 这是队列研究成败的关键，需要建立高效的追踪系统（如电话、信件、社交媒体、与社区/医院联动等），以最大限度地减少失访。
样本量的估算
样本量过大会导致资源浪费,过小则可能无法检测到真实的关联，样本量估算需要考虑以下参数：
- I₀ (非暴露组结局发生率): 通常来自文献或预调查。
- RR (相对危险度, Relative Risk): 研究者期望检测的最小关联强度。
- α (第一类错误, I型错误): 通常设为0.05。
- 1-β (把握度, Power): 通常设为80%或90%。
- 分配比例: 暴露组与非暴露组的样本量比例。
主要类型
根据研究开始时暴露资料的来源,队列研究分为两种主要类型：
| 特征 | 前瞻性队列研究 | 回顾性队列研究 |
|---|---|---|
| 时间方向 | 前瞻性，从现在向未来追踪。 | 回顾性，从过去到现在（或未来某点）追溯。 |
| 分组依据 | 基线时的暴露状态。 | 过去某个时间点的暴露记录（如病历、档案）。 |
| 结局资料 | 在研究期间前瞻性收集。 | 利用历史记录（如病历、死亡登记）来获取。 |
| 时间与成本 | 耗时、耗资。 | 快速、经济。 |
| 适用性 | 适用于潜伏期短、结局明确的暴露。 | 适用于有完整历史暴露和结局记录的特殊人群（如职业人群）。 |
| 偏倚控制 | 相对容易控制信息偏倚。 | 易受历史记录完整性和准确性的影响。 |
核心测量指标
队列研究主要计算以下率来衡量关联强度：
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累积发病率:
- 公式： CI = (随访期内某组发生结局的人数) / (该组的总观察人数)
- 适用条件： 适用于固定队列（观察人数稳定，失访少）和观察期较短的研究。
- 特点： 是一个比例，没有时间单位。
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发病密度:
- 公式： ID = (随访期内某组发生结局的人数) / (该组的总人时)
- 适用条件： 适用于动态队列（观察人数会因失访、进入、退出而变化）和观察期较长的研究。
- 特点： 是一个速率，有时间单位（如人年/人月）。人时是队列研究的核心概念，指所有研究对象被观察时间的总和。
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关联强度测量指标：
- 相对危险度 / 风险比:
- 公式： RR = 暴露组的率 / 非暴露组的率
- 解释： RR表示暴露组发生结局的风险是非暴露组的多少倍，是衡量暴露与结局关联强度的核心指标。
- RR = 1：无关联。
- RR > 1：正关联（暴露是危险因素）。
- RR < 1：负关联（暴露是保护因素）。
- 归因危险度:
- 公式： AR = 暴露组的率 - 非暴露组的率
- 解释： 表示暴露人群中，由该暴露因素导致的结局发生的风险有多大，反映了暴露的公共卫生学意义。
- 归因危险度百分比:
- 公式： ARP = (RR - 1) / RR * 100%
- 解释： 表示暴露人群中，由该暴露因素导致的结局占所有结局的百分比。
- 人群归因危险度:
- 解释： 表示在整个人群中，由该暴露因素导致的结局发生的风险，考虑了暴露在人群中的 prevalence，是制定公共卫生策略的重要依据。
- 相对危险度 / 风险比:
优点与局限性
| 优点 | 局限性 | |
|---|---|---|
| 因果推断 | 时间顺序明确，由因及果，是验证病因假设的强有力设计。 | 观察性研究，存在混杂因素（如年龄、性别、生活方式）的干扰，难以完全控制。 |
| 信息偏倚 | 暴露和结局的测量可以在研究开始前或开始时标准化，信息偏倚较小。 | 回顾性队列研究依赖历史资料，易产生信息偏倚。 |
| 多种结局 | 可以同时研究一个暴露与多种结局的关联。 | 不适合研究罕见病，因为需要极大的样本量和观察时间才能观察到足够的病例数。 |
| 剂量反应 | 能够分析暴露的剂量-反应关系，增强因果推断的说服力。 | 失访是最大的挑战，若失访与暴露和结局均有关，可严重影响结果的真实性。 |
| 计算指标 | 能直接计算发病率和相对危险度等反映疾病发生频率和关联强度的指标。 | 研究设计复杂，耗时、耗资、耗人力，尤其是前瞻性队列研究。 |
在方法学上的地位与应用
队列研究在流行病学方法学中占据着至关重要的地位：
- 病因推断的“金标准”： 尽管随机对照试验是因果推断的“金标准”，但在许多伦理上不可行或无法实施的场景（如研究吸烟、环境污染等），前瞻性队列研究是观察性研究中证据等级最高的设计。
- 公共卫生决策的基石： 通过计算人群归因危险度，队列研究能为确定公共卫生优先领域和制定干预措施提供关键数据支持。
- 临床研究的重要补充： 在临床研究中，队列研究（特别是基于大型数据库的回顾性队列研究）被广泛用于评估药物和治疗的长期真实世界效果和安全性。
从方法学角度看,队列研究是一种逻辑严谨、设计复杂、证据力强的观察性研究，其精髓在于前瞻性、比较性和时间顺序，一个成功的队列研究，依赖于在研究设计、暴露与结局的精确测量、高质量的随访以及正确的统计分析等各个环节的严格把控，尽管存在成本高、耗时长和易受混杂因素影响等局限性，但其在探索疾病病因、评估干预措施效果和指导公共卫生实践方面，依然是不可替代的强大工具。
