肠道菌群失调与2型糖尿病发病机制及干预策略的研究进展

** 2型糖尿病作为一种全球性流行疾病，其发病机制复杂，涉及遗传、环境、生活方式及代谢紊乱等多重因素，近年来，肠道微生物组作为人体“第二基因组”，其在代谢性疾病中的作用成为研究热点，大量研究表明，肠道菌群的结构和功能失调与2型糖尿病的发生发展密切相关，本文旨在系统阐述肠道菌群失调在2型糖尿病发病中的核心作用机制，包括影响能量代谢、破坏肠道屏障完整性、诱导慢性低度炎症以及调节胆汁酸代谢等，本文探讨了基于肠道菌群的干预策略，如饮食调整、益生菌/益生元补充以及粪菌移植等，并对其在预防和治疗2型糖尿病中的临床应用前景与挑战进行了展望，深入理解肠道菌群与2型糖尿病的相互作用，为开发新型、有效的防治策略提供了全新的理论视角和实践方向。

肠道菌群；2型糖尿病；代谢紊乱；肠道屏障；慢性炎症；干预策略

2型糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，其病理生理基础是胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷，随着全球人口老龄化、生活方式西化及肥胖率的攀升，T2D的患病率急剧上升，已成为威胁人类健康的重大公共卫生问题[1]，传统的T2D防治主要聚焦于控制血糖、改善胰岛素敏感性等靶点，对于部分患者而言，治疗效果有限,且难以从根本上逆转疾病进程。

近年来，宏基因组学、代谢组学等高通量测序技术的发展，极大地推动了人类对微生物世界的认知，人体肠道内栖息着数以万亿计的微生物，包括细菌、古菌、真菌和病毒，它们共同构成了复杂而动态的肠道微生态系统，这些微生物不仅参与食物消化、营养吸收和免疫调节，更在宿主能量代谢、脂肪储存和糖稳态调节中扮演着至关重要的角色[2]，越来越多的证据表明，肠道菌群的组成和功能失调（dysbiosis）是T2D发生发展的重要驱动因素之一，本文将围绕肠道菌群与T2D的关联，深入探讨其潜在机制,并总结基于此的干预策略研究进展。

肠道菌群失调在2型糖尿病发病中的作用机制

肠道菌群通过多种途径影响宿主的代谢状态,其失调可从多个层面促进T2D的发生。

1 能量代谢与短链脂肪酸的失衡

肠道菌群通过其丰富的碳水化合物活性酶系，能够降解宿主自身无法消化的复杂碳水化合物（如膳食纤维），产生一系列代谢产物，其中最重要的是短链脂肪酸，SCFAs主要包括乙酸、丙酸和丁酸，它们不仅是肠道细胞的主要能量来源，还能通过血液循环作用于远端器官,发挥全身性代谢调节作用[3]。

• 有益作用： 丁酸和丙酸能促进肠道L细胞分泌胰高血糖素样肽-1和肽YY，这些激素能够增强胰岛素敏感性、抑制食欲、延缓胃排空，SCFAs还能通过激活G蛋白偶联受体（如GPR41/43），促进白色脂肪组织“褐变”,增加能量消耗。
• 失调影响： 在T2D患者中，厚壁菌门与拟杆菌门的比值常发生改变，同时产SCFAs的菌属（如普拉梭菌、罗斯氏菌）丰度显著降低，而一些条件致病菌丰度增加，这种失衡导致SCFAs产量减少，削弱了其对能量代谢的积极调节作用，进而促进能量正平衡和肥胖,增加T2D的发病风险。

2 肠道屏障功能受损与“肠漏”现象

肠道上皮细胞及其间的紧密连接蛋白共同构成了物理屏障，阻止细菌及其内毒素等有害物质进入血液循环，肠道菌群失调，特别是某些革兰氏阴性菌的过度增殖，会导致紧密连接蛋白（如occludin, claudin-1）的表达下调或结构破坏，形成“肠漏”（intestinal permeability）[4]。

肠道屏障通透性增加后，革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分——脂多糖，能够大量进入门静脉循环，被免疫细胞识别并结合Toll样受体4，激活一系列促炎信号通路（如NF-κB通路），导致全身性的慢性低度炎症，这种炎症状态是胰岛素抵抗的核心环节，炎症因子（如TNF-α, IL-6）可直接干扰胰岛素信号转导，抑制胰岛素受体底物的磷酸化,从而降低胰岛素敏感性。

3 胆汁酸代谢的紊乱

胆汁酸由肝脏合成，储存在胆囊中，进入小肠后帮助脂肪消化，约95%的胆汁酸在回肠被重吸收，剩余的进入结肠，被肠道菌群进一步代谢，次级胆汁酸（如脱氧胆酸、石胆酸）由此产生[5]，胆汁酸不仅是消化液，也是重要的信号分子，通过激活法尼酯X受体和G蛋白偶联胆汁酸受体1，在糖脂代谢、能量平衡和炎症调控中发挥关键作用。

肠道菌群失调会改变胆汁酸的肠肝循环和组成比例，某些能将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸的菌属（如梭状芽胞杆菌属）的丰度变化，会影响FXR和TGR5的激活，研究表明，T2D患者肠道中特定胆汁酸代谢菌的紊乱，可能导致FXR信号通路过度激活或TGR5信号通路不足，从而削弱了胆汁酸对葡萄糖稳态的积极调节作用,加剧胰岛素抵抗。

4 其他代谢产物的调节

除了SCFAs和胆汁酸，肠道菌群还能产生多种其他代谢物，影响宿主代谢，某些肠道细菌能产生三甲胺，经肝脏氧化为氧化三甲胺，TMAO水平升高与心血管疾病和胰岛素抵抗密切相关，菌群还能影响支链氨基酸的代谢，T2D患者血液中支链氨基酸水平升高,部分源于肠道菌群对其代谢的异常。

基于肠道菌群的2型糖尿病干预策略

鉴于肠道菌群在T2D中的核心作用,调节肠道菌群成为极具潜力的防治新靶点。

1 饮食干预

饮食是塑造肠道菌群最直接、最有效的方式，高纤维、多酚、不饱和脂肪酸的饮食模式被认为是“肠道友好型”饮食。

• 高纤维饮食： 增加膳食纤维（尤其是可溶性纤维）的摄入，可以为有益菌（如双歧杆菌、乳酸杆菌）提供充足的营养底物，促进其生长，增加SCFAs的产生,改善肠道屏障和代谢功能。
• 地中海饮食或DASH饮食： 这些富含蔬菜、水果、全谷物、鱼类和橄榄油的饮食模式，已被多项研究证实能够改善肠道菌群多样性，增加有益菌丰度,并有效降低T2D的发病风险和改善血糖控制。
• 限制精制糖和饱和脂肪： 过多的糖和饱和脂肪会促进有害菌的生长，抑制有益菌,加剧菌群失调和炎症反应。

2 益生菌与益生元干预

• 益生菌： 指对宿主健康有益的活微生物，特定的益生菌菌株，如乳酸杆菌和双歧杆菌，已被证明可以通过改善肠道屏障、抑制有害菌、降低内毒素血症等途径，辅助降低血糖和改善胰岛素敏感性，益生菌的效果具有菌株特异性,且疗效受宿主基线菌群状态等多种因素影响。
• 益生元： 指不能被宿主消化吸收，但能选择性促进有益菌生长和活性的食物成分（如低聚果糖、菊粉），益生元与益生菌联用（合生元）可能产生协同增效作用,为调节肠道菌群提供了更有效的策略。

3 粪菌移植

粪菌移植是将健康供体的粪便悬液移植到患者肠道，旨在重建健康的肠道微生态系统，FMT在治疗艰难梭菌感染方面取得了巨大成功，近年来，多项临床探索性研究尝试将FMT用于T2D治疗，部分研究显示，接受来自瘦供体的FMT后，部分T2D患者的胰岛素敏感性得到改善，肠道菌群结构向健康方向转变[6]，FMT用于T2D治疗仍处于研究阶段，其长期安全性、最佳供体选择、标准化制备流程以及疗效的持久性等问题尚待解决。

结论与展望

肠道菌群作为连接环境、饮食与宿主代谢的关键枢纽，其在2型糖尿病发生发展中的核心作用已得到广泛证实，菌群通过影响能量代谢、破坏肠道屏障、诱导慢性炎症和调节胆汁酸等多重机制，深刻影响着胰岛素敏感性和糖稳态，这一“肠-轴”理论的建立,为我们理解T2D的复杂病因学提供了全新的维度。

基于此，饮食调整、益生菌/益生元补充以及粪菌移植等干预策略展现出了广阔的应用前景，该领域仍面临诸多挑战：肠道菌群与宿主代谢的相互作用极其复杂，不同个体间的菌群差异巨大，导致“一刀切”的干预策略效果不一，目前多数研究仍停留在关联性观察或小规模临床试验阶段，缺乏大规模、长期随访的随机对照试验来确证其疗效和安全性，需要借助多组学（宏基因组、转录组、代谢组、蛋白组）整合分析，深入揭示特定菌种或功能模块与T2D的因果关系,并开发出针对个体菌群特征的精准干预方案。

深入探索并靶向调控肠道菌群，将为2型糖尿病的预防和治疗开辟一条充满希望的新路径，最终实现从“疾病治疗”向“健康管理”的范式转变。

参考文献

[1] Zhu Y, Tian Y, Xu H, et al. Global, regional, and national prevalence of diabetes and prediabetes in adults in China, 2025–2025: a pooled analysis of 14 population-based studies[J]. The Lancet Regional Health - Western Pacific, 2025, 17: 100249. [2] Qin J, Li R, Raes J, et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing[J]. Nature, 2010, 464(7285): 59-65. [3] Cani P D. Human gut microbiome: hopes, threats and promises[J]. Gut, 2025, 67(9): 1716-1725. [4] Everard A, Lazarevic V, Derrien M, et al. Responses of gut microbiota and glucose and lipid metabolism to prebiotics in genetic obese and diet-induced obese mice[J]. Diabetes, 2011, 60(11): 2905-2917. [5] Wahlström A, Sayin S, Marschall H U, et al. Intestinal crosstalk between bile acids and microbiota and its impact on metabolism[J]. Cell Metabolism, 2025, 24(1): 41-50. [6] Vrieze A, Van Nood E, Holleman F, et al. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome[J]. Gastroenterology, 2012, 143(4): 913-916.e7.